Abstrakt
Hormon hypothalamu zajišťující retenci vody v ledvinách, vazokonstrikci
a ovlivňující syntézu prostaglandinů a prostacyklinů a vedoucí ke zvýšení
cirkulujících fibrinolytických a koagulačních faktorů.
Terminologie
Antidiuretický hormon
Synonyma
Arginin vazopresin, ADH
Klasifikační kódy
Odkazy na jiné relevantní dokumenty, další informace
SIADH
Diabetes insipidus centralis
Diabetes insipidus hi-set
Diabetes insipidus renalis
CSWS
Chemická a fyzikální charakteristika, struktura a povaha
analytu
Lokus: 20p13
Prekurzor má 164 aminokyselin.
Vlastní vasopresin je nonapeptid:
cystein – tyrosin – fenylalanin – glutamin – asparagin – cystein –
prolin – arginin – glycin. Mezi cysteinovými zbytky je disulfidický můstek.
Pro porovnání struktura nonapeptidu oxytocinu:
cystein – tyrosin – isoleucin – glutamin – asparagin – cystein – prolin
– leucin – glycin (CYIQNCPLG). Mezi cysteinovými zbytky je disulfidický můstek.
DDAVP: 1-desamino [8-D-arginin] vazopresin,
syntetický derivát ADH, V2-specifický agonista
Role v metabolismu
Hlavní funkce ADH jsou následující:
zvýšení cirkulujících koagulačních a fibrinolytických faktorů (prostřednictví V2 receptorů v buňkách endotelu dochází ke vzestupu von Willebrandova faktoru a tkáňového aktivátoru plasminogenu)
Zdroj (syntéza, příjem)
Antidiuretický hormon je syntetizován v hypothalamu (nucleus
supraopticus a paraventricularis). Sekreční granula s ADH jsou skladována v
zadním laloku hypofýzy, existuje také sekrece do likvoru a portálních kapilár
hypofýzy. Stimulace tvorby a sekrece do cirkulace je podmíněna vzestupem
osmolality plazmy a poklesem efektivního cirkulujícího objemu. K sekreci
vede nejen stimulace volumo-, baro- a osmoreceptorů, ale uplatnit se může řada
dalších podnětů (bolest, nausea, a další) a řada léků.
Distribuce v organismu, obsah ve tkáních
V ledvině se ADH váže na receptor V2 v bazolaterální membráně
buněk sběrného kanálku. Receptor V2 patří mezi receptory asociovanými s Gs-proteiny.
Aktivace receptoru vede prostřednictvím aktivace adenylcyklázy ke vzniku
cyklického AMP (cAMP), který dále aktivuje proteinkinázu A, jejímž působením
dojde k fúzi cytoplazmatických vesikulů obsahujících aquaporin-2
s apikální membránou buněk sběrného kanálku. Tato translokace vodních
kanálů ze „zásobní“ cytoplazmatické formy do „aktivní“ membránové lokalizace
vede k otevření pórů v apikální membráně. Původně pro vodu
nepropustná buněčná membrána se stane pro vodu permeabilní a voda může na
základě osmotického gradientu vstupovat do buněk. Bazolaterální membrána je
vybavena jiným typem vodních kanálů – aquaporinem-3 a 4 a přes ně voda opouští
buňky a dochází tak se snížení osmolality vnitřního prostředí. Inaktivace
receptoru vede k endocytóze vodních kanálů a obnoví se tak snížená
permeabilita apikální membrány pro vodu. Zatímco aquaporin-2 je regulován
vasopresinem, aquaporin-3 a 4 se exprimují bez regulace (konstitutivně).
Mutace genu pro V2 receptor (gen AVPR2) vede ke kongenitálnímu
nefrogennímu diabetu insipidu (X-vázaný diabetes insipidus), těchto
(inaktivačních) mutací je popsáno kolem dvou set. Aktivační mutace byly popsány
v roce 2005 a vedou k nefrogennímu syndromu nepřiměřené antidiurézy
(NSIA), syndromu klinicky obtížně odlišitelného od syndromu nepřiměřené sekrece
ADH (SIADH).
Mutace genu pro aquaporin-2 vede k autosomálně recesivní i
autosomálně dominantní formě nefrogenního diabetu insipidu.
Mutace genu pro prokurzor ADH (prepro-arginin-vazopresin-neurofyzin)
vede k centrálnímu diabetu insipidu.
Způsob vylučování nebo metabolismus
Degradace probíhá v játrech a ledvinách.
Biologický poločas
Poločas eliminace se udává kolem 18 minut poměrně v úzkém rozmezí (15 -
20 minut).
Kontrolní (řídící) mechanismy
Rozlišují se receptory V1
(zejména vaskulární, ale sběrný kanálek obsahuje asi 20% V1 receptorů) a V2
(renální a buňky endotelu). V1 receptory stimulují fosfatidylinozitolový systém
s výsledným efektem zvýšení tvorby PGE2 a prostacyklinu. V2 receptor je
receptor spřažený s G proteiny. Má 7 transmembránových domén. Může být
předmětem řady inaktivačních mutací, které vedou k nefrogennímu diabetu
insipidu, a aktivačních mutací (R137L nebo R137C), které vyvolávají nefrogenní
syndrom nepřiměřené antidiurézy. Ve stejné pozici může vzniknout i inaktivační
mutace (R137H). V2 receptory stimulují adenylcyklázu, celá kaskáda signální
transdukce vede k fosforylaci molekuly aquaporinu-2, který se translokuje
do apikální membrány buněk sběrného kanálku a umožní tak transport vody a
vlastní antidiuretický efekt.
Potřeba vývoje látek
blokujících receptory vazopresinu vycházela z aktivit hormonu u srdečního
selhání. Signalizace ADH prostřednictvím V1a receptorů vede ke zvýšení
periferní cévní rezistence (zvýšení komorového „afterload“ s důsledky pro
funkci myokardu a následující ventrikulání remodelací), k hypertrofii
myocytů aktivací růstových faktorů (přispívá
k remodelaci) a ke koronární vazokonstrikci (s následnou
ischemizací myokardu). Signalizace prosřednictvím V2 receptorů u chronického
srdečního selhání má za následek objemovou expanzi, zvýšení ventrikulárního
„preload“ s důsledky na remodelaci srdce a vede rovněž
k hyponatrémii, která se považuje za nezávislý prediktor horší prognózy u
těchto pacientů (Goldsmith, 2006). Hyponatrémie by totiž měla na buňky myokardu
působit stejně jako na ostatní buňky – tj. retencí vody a duřením
z osmotických důvodů s negativním vlivem na jejich funkci.
Poznámky
Appendixy
Autorské poznámky