Abstrakt
Inzulin patří mezi proteohormony, který zásadním způsobem reguluje koncentraci plazmatické glukózy prostřednictvím specifického receptoru. Denně se produkuje v množství 20 – 40 jednotek, produkci zajišťují beta-buňky (B-buňky) Langerhansových ostrůvků pankreatu.
Terminologie
Insulin
Insulinum humanum, Inzulín lidský
Synonyma
Klasifikační kódy
CAS doplnit
ATC: A10AB01, A10AC01, A10AD01, A10AE01 (Inzulín lidský)
Odkazy na jiné relevantní dokumenty, další informace
Inzulinová rezistence
Diabetes mellitus
Regulace syntézy inzulinu
Regulace sekrece inzulinu hormony
Chemická a fyzikální charakteristika, struktura a povaha analytu
Inzulin je polypeptidový hormon tvořený řetězcem A obsahujícím 21 aminokyselin a řetězcem B s 30 aminokyselinami, které jsou spojeny dvěma disulfidickými můstky prostřednictvím cystinu v poloze CysA7 a CysB7, resp. CysA20 a CysB19. Další disulfidická vazba je uvnitř A řetězce (A6 a A11). Struktura inzulinu je u obratlovců značně konzervativní, což dokládá vysoký stupeň homologie. Prasečí inzulin se od lidského liší pouze v jedné aminokyselině (náhradou alaninu za treonin v poloze B30), kdežto hovězí inzulinu se liší ve třech aminokyselinách (alanin místo treoninu v poloze A8 a B30 a valin místo leucinu v poloze A10). Celkem šest molekul inzulinu tvořících hexamer se váže na dva atomy zinku. Z této struktury se mohou uvolnit tři dimery, tedy tři dvojice molekul inzulinu. Prostorové uspořádání včetně polárních a hydrofobních aminokyselin a vztahy jednotlivých aminokyselin v řetězci ovlivňují stabilitu molekuly a vazbu inzulinu na receptor.
Struktura inzulinu
(zápis A6Cys®A11Cys označuje vazbu mezi cysteinem na šesté pozici řetězce A a cysteinem na jedenácté pozici téhož řetězce, ostatní analogicky).
|
Typ řetězce |
Sled aminokyselin |
Disulfidické můstky |
|
A |
1 – 21
|
A6Cys®A11Cys A7Cys®B7Cys, A20Cys®B19Cys |
|
B |
1 – 30
|
|
|
C |
31 – 63
|
|
Před vyloučením z buňky v sekrečních granulech se proteolyticky proinzulin štěpí na ekvimolární množství inzulinu(51 aminokyselin, m.h. 5733) a C-peptidu (peptid vytváří spojení mezi řetězcem A a B proinzulinu). Na rozdíl od inzulinu je struktura C-peptidu značně variabilní z hlediska počtu i druhu aminokyselin, takže se mu nepřipisovala žádná významná funkce kromě vlivu na vzájemné uspořádání obou řetězců inzulinu při biosyntéze. Přesto se zdá, že C-peptid má určité endokrinní funkce a některé jsou zprostředkované stimulací Na+-K+-ATPázy.
Za biologickou aktivitu zodpovídá úsek na řetězci B (aminokyseliny 23 – 26), tato část je mezidruhově totožná. Z pankreatu se dostávají oba druhy molekul portálním oběhem nejprve do jater, která zachytí 50 - 80 % inzulinu; proto je koncentrace inzulinu v portální krvi nalačno 3krát vyšší než v krvi periferní; při náhlém zvýšení sekrece (po glukose nebo aminokyselinách) je poměr portální véna/periferní oběh 10 : 1. C-peptid se v játrech nevychytává, takže v cirkulující krvi jeho koncentrace převyšuje koncentraci inzulinu (C-peptid: 0, 9 až 3, 5 µg/l; inzulin: 0, 5 až 0, 8 µg/l). Sekrece probíhá rychlostí 1 U/hodinu, denně se vytvoří cca 20 – 40 U. Do cirkulace se uvolňuje v pulzačních vlnách na základě zpětné vazby.
Role v metabolismu
Inzulin pak účinně zajišťuje metabolickou homeostázu s bezprostředním ovlivněním glykemie. Jakékoli porušení syntézy a sekrece inzulinu se projeví patologickou změnou podmiňující vznik buď hyperglykemie (diabetes mellitus nebo jiná porucha glukózové homeostázy) nebo hypoglykemie (endogenní hyperinzulinismus při nezidiomu nebo hyperinzulinemická hypoglykemie u dětí a podobně). Fyziologická syntéza i sekrece inzulinu má tudíž pro organismus zásadní význam.
Vedle normálních molekul inzulinu a proinzulinu byly popsány genové mutace s pozměněnou primární strukturou (39). Sem patří tři typy pozměněných molekul inzulinu PheB25Leu, PheB24Ser a ValA3Leu, jejichž biologický účinek je snížen, což se projeví diabetem. Mutace genu pro inzulin mohou vést k porušenému uvolňování inzulinu z molekuly proinzulinu, které vede k familiární hyperproinzulinemii. Jednou z těchto odchylek ke mutace HisB10Asp. Proinzulin je méně účinný, má sníženou clearanci a akumuluje se v oběhu. Inzulin HisB10Asp uvolněný proteolytickým štěpením z proinzulinu má na rozdíl od jiných abnormálních inzulinů zvýšenou afinitu k inzulinovému receptoru.
Zdroj (syntéza, příjem)
Inzulin je syntetizován v b-buňkách pankreatu ve formě prekursoru, preproinzulinu (114 aminokyselin, m.h. 12000), který se odštěpením 30 aminokyselin z N-konce nejprve mění na proinzulin s molekulovou hmotností cca 9 000. Molekula proinzulinu (1 – 84, m.h. 9000) se skládá ze tří řetězců aminokyselin – A, B a C. Řetězec C (peptid C, C-peptid, connecting peptide) spojuje řetězce A a B. Proinzulin je hlavní skladovací formou inzulinu, skladuje se v sekrečních granulech Golgiho aparátu, v nichž se také odštěpuje C-peptid. V porovnání s inzulinem má proinzulin 10 % aktivity, v porovnání s molární koncentrací inzulinu v cirkulaci tvoří proinzulin jen asi 3 %. Jaterní clearance je na úrovni 25 % clearance inzulinu, poločas 2 – 3x delší. Koncentrace proinzulinu nalačno tvoří 10 – 15 % koncentrace inzulinu. Struktura zvířecích inzulinů je prakticky totožná s lidským inzulinem, imunoreaktivita je zkřížená, odlišných je jen několik aminokyselin.
Distribuce v organismu, obsah ve tkáních
Inzulin se transportuje krví k cílovým buňkám, na kterých interaguje s příslušnými receptory.
Způsob vylučování nebo metabolismus
Degradace probíhá v játrech a ledvinách. Glutathioninzulintranshydrogenáza (jaterní enzym) štěpí redukčně disulfidické můstky mezi řetězci A a B, vznikající volné řetězce B tlumí aktivitu glutathionreduktázy, která by jinak obnovovala pool redukovaného glutathionu.
Biologický poločas
Poločas eliminace inzulinu je 5 – 10 minut (po podání i.v.).
Kontrolní (řídící) mechanismy
B-buňka pankreatu je jediným zdrojem inzulinu u člověka. V ní probíhá jeho syntéza a z ní se hotový hormon uvolňuje do krevního oběhu. Oba procesy podléhají složitým regulacím, které umožňují fyziologické působení hormonu v organismu
Literatura
Tsimaratos, M.: Physiological effects of the connecting peptide. Arch. Pediatr., 2005, 12, s. 442-448.
Wahren, J., Ekberg, K., Johansson, J., et al.: Role of C-peptide in human physiology. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2000, 278, s.. E759-E768.
Rhodes, Ch.J., Shoelson, S., Halban, P.A.: Insulin biosynthesis, processing, and chemistry. In: Joslin´s Diabetes mellitus. Eds.: Kahn CR. et al., Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, 2005, s. 66-82
Poznámky
Inzulin byl objeven v r.1921 a krátce poté označen jako protein, i když jeho primární struktura byla popsána později a to jako vůbec prvního proteinu Sangerem, který za ni obdržel Nobelovu cenu (Sanger, F.: Chemistry of insulin: determination of the structure of insulin opens the way to greater understanding of life processes. Science, 1959, 129, s. 1340-1344).
Appendixy
Autorské poznámky
Jan Škrha, Antonín Jabor