OSN-SAbstraktOSN-E

Barbituráty (deriváty kyseliny barbiturové) představují velkou skupinu často používaných léků tlumících činnost CNS vazbou na GABA receptory. Jsou často aplikovány jako sedativa, anestetika, antiepileptika apod. Při dlouhodobém a nadměrném užívání se může vyskytnout návyk spojený s nutností zvyšovat dávky. Často dochází k intoxikacím způsobeným chtěným či náhodným předávkováním při většinou orální aplikaci.
Protože existuje celá řada nežádoucích účinků, jsou nahrazovány bezpečnějšími benzodiazepiny.

OSN-STerminologieOSN-E

OSN-SSynonymaOSN-E

Např. barbital = diethylbarbiturová kyselina = diethyl-malonylmočovina 

Existuje celá řada obchodních názvů, např.:

Obchodní název léku	Účinná látka
Citopan	Hexobarbital
Luminal	Fenobarbital
Nembutal	Pentobarbital
Veronal	Barbital

OSN-SKlasifikační kódyOSN-E

Název	CAS
Kyselina barbiturová	67-52-7
Amobarbital	57-43-2
Allobarbital	52-43-7
Barbital	57-44-3
Fenobarbital	50-06-6
Hexobarbital	56-29-1
Pentobarbital	76-74-4
Thiopental	76-75-5

OSN-SOdkazy na jiné relevantní dokumenty, další informaceOSN-E

Barbituráty (průkaz) v moči

OSN-SStrukturaOSN-E

Základní látkou pro velkou skupinu barbiturátů je kyselina barbiturová (synonymum: malonylmočovina ),
tj. organická sloučenina založená na pyrimidinovém heterocyklickém kruhu, vznikající kondenzační reakcí kyseliny malonové s močovinou.  

Barbituráty, tj. deriváty kyseliny barbiturové se mezi sebou liší různými substituenty navázanými na volném uhlíku pyrimidinového kruhu.

Příklady struktur:

Název	Strukturní vzorec	Sumární vzorec	Molekulová hmotnost (g/mol)
Kyselina barbiturová		C4H4N2O3	128,09
Amobarbital		C11H18N2O3	226,272
Allobarbital		C10H12N2O3	208,21
Barbital		C8H12N2O3	184,193
Fenobarbital		C12H12N2O3	232,235
Hexobarbital		C12H16N2O3	236,267
Pentobarbital		C11H18N2O3	226,27
Thiopental		C11H17N2NaO2S	264,32

OSN-SFarmakokinetikaOSN-E

Barbituráty se aplikují převážně perorálně, i když některé, např. fenobarbital jsou k dispozici i parenterálně.

Dlouhodobě působící barbituráty se v GIT absorbují pomalu (8-12 hodin) a jen z 50-90%, zatímco krátkodobě působící se v GIT absorbují rychle (10 – 30 minut) a kompletně. Absorbce je rychlejší
při prázdném žaludku nebo při přítomnosti alkoholu.
Po vstřebání jsou barbituráty distribuovány do všech tkání, nejvíce jsou  v mozku, játrech a ledvinách.
Barbituráty se vážou na specifická místa receptorového komplexu GABA (kyselina gama-aminomáselná), což je hlavní inhibující neurotransmiter v CNS. Barbituráty snižují excitabilitu postsynaptických membrán, tak, že prodlužují dobu otevření chloridových kanálů. Tím se liší od benzodiazepinů, které se rovněž vážou na GABA receptorový komplex, ale jen zvyšují frekvenci otevírání chloridového kanálu. Další rozdíl je v tom, že barbituráty mohou aktivovat GABA receptorový komplex i při nepřítomnosti kyseliny gama-aminomáslené, zatímco benzodiazepiny přítomnost této kyseliny nezbytně potřebují. 

	Krátkodobě působící	Dlouhodobě působící
Projevy toxicity	3 – 6 mg/kg	8 mg/kg
Letální dávka	3 – 6 g	6 – 10 g

Typické příznaky při akutní otravě barbituráty: Útlum s poruchou vědomí různého stupně (od ospalosti
až k bezvědomí). Běžně jsou zúžené zornice a podchlazení. Na kůži se mohou objevit puchýře. Dýchání
je povrchní, pomalé a posléze se zastaví. Příčinou smrti bývá zástava dechu nebo selhání krevního oběhu.

Léčba akutních intoxikací použitím aktivního uhlí nebo výplach žaludku jsou relevantní jen do určité doby. Neexistuje specifické antidotum. Zajišťuje se dýchání a krevní tlak. Při těžkých otravách se použije hemodialýza.

Dlouhodobé zneužívání barbiturátů se projevuje apatií, nechutenstvím, ospalostí. Vzbuzuje dojem opilosti, z dechu však není cítit alkohol. Postupně pacient ztrácí soudnost a paměť. Náhlé vysazení barbiturátů vyvolá abstinenční příznaky (úzkost, depresi, nespavost, vnitřní neklid, třes, nevolnost, pokles tělesné hmotnosti, případně epileptický záchvat).

OSN-SDistribuční objemOSN-E

Fenobarbital 0,5 – 1,0 l/kg

Amobarbital 0,6 – 1,9 l/kg

OSN-SBiologický poločasOSN-E

Biologické poločasy barbiturátů jsou velmi rozdílné. Dlouhodobě působící (barbital, fenobarbital) mají biologický poločas > 48 hodin, zatímco krátkodobě působící (thiopental, aj.) jen 6 hodin.

Skupina	Barbiturát	Doba působení (hod)	Biologický poločas (hod)
Ultrakrátkodobý účinek	Thiopental	0,5	6-7
Krátkodobý účinek	Butalbital	3-4	34-42
	Sekobarbital	3-4	19-34
	Pentobarbital	3-4	15-30
Střednědobý účinek	Amobarbital	6-8	8-42
	Aprobarbital	6-8	14-34
	Butabarbital	6-8	34-42
Dlouhodobý účinek	Fenobarbital	10-12	40-140

Doba působení předurčuje jednotlivé barbituráty ke konkrétním aplikacím.

Velmi krátkodobě působící (thiopental) se využívají např. při chirurgickém krátkodobém znecitlivění.
Střednědobě působící (amobarbital, pentobarbital) se užívají jako sedativa a hypnotika. Tato skupina je nejčastěji zneužívána. Dlouhodobě působící (fenobarbital) je využíván jako prostředek proti křečím a epileptickým záchvatům. Zneužívání této skupiny je velmi vzácné.

OSN-SVazba na proteinyOSN-E

Přibližně 20 – 45% je vázáno na plazmatické proteiny.

OSN-SZpůsob vylučování nebo metabolismuOSN-E

Dlouhodobě působící barbituráty, jako např. fenobarbital se metabolizují, ale jen částečně, v játrech systémem mikrosomálních jaterních enzymů (speciálně CYP3A) na inaktivní metabolity, vylučované ledvinami do moče. Přibližně 25% podané dávky se vylučuje rovněž močí přímo v nezměněné formě.

Krátkodobě působící, jako např. Amobarbital se kompletně a velmi rychle metabolizují v játrech systémem mikrosomálních jaterních enzymů na inaktivní metabolity a do moče jsou vylučovány hydroxylované, dealkylované a konjugované metabolity.

Barbiturát	% z jednotlivé dávky vyloučené moči
	původní látka	OH metabolit	N-glukosyl metabolit	COOH metabolit
Amobarbital	1-3	30-50	29	5
Aprobarbital	8-18
Butabarbital	5-9	2-3		24-34
Butalbital	3	60
Pentobarbital	1	88
Fenobarbital	25-33	18-19	24-30
Sekobarbital	5	50

Fenobarbital je možné detekovat v moči řadu týdnů po chronickém terapeutickém užití, většinu barbiturátů lze detekovat 2 – 4 dny po užití, ale např. thiopental je v moči zachytitelný maximálně jeden den.

OSN-SAktivní metabolityOSN-E

Metabolity barbiturátů jsou většinou neaktivní, ale např. Thiopental se v játrech metabolizuje na aktivní pentobarbital.

OSN-SClearanceOSN-E

OSN-SInterakce s jinými léky ovlivňujícími biologickou dostupnostOSN-E

- Indukují jaterní mikrosomální enzymy a tím zrychlují metabolizmus jiných léků, jako např. paracetamolu.

- Snižují účinek kyseliny listové.

- Snižují v těle hladinu vitamínů A, C, K. 

- Zvyšují citlivost na sluneční záření.

- Kombinace barbiturátů s alkoholem, heroinem nebo kokainem může být smrtelná. Proto se na uklidnění opilých osob nesmí používat barbituráty, ale např. benzodiazepiny.

- U některých osob se může vyvinout život ohrožující hypersenzitivita na barbituráty (syndrom DRESS,
tj. Drug, Rash with Eosinophilia and Systematic Symptoms). S tím je potenciálně spojená i křížová hypersenzitivita vůči jiným aromatickým antiepileptikům, jako je fenytoin a karbamazepin.

- Uvádí se, že např. amobarbital snižuje účinnost hormonální antikoncepce a dále vyvolává efekty podobné působení glykosidu digitoxinu.

OSN-SLiteraturaOSN-E

- McCarron, M.M.m Schulze, B.W., Walberg, C.B.: Short acting barbiturate overdosage. Correlation of intoxication score with serum barbiturate concentration. J. Amer. Med. Association 1982, 248, 55-61.

- Lindberg, M.C., Cunningham, A., Lindberg, N.H.: Acute phenobarbital intoxication. Southern Medical Journal, 1992, 85, 803-807.

- Goodman, J.M., Bischel, M.D., Wagers, P.W.: Barbiturate intoxications: Morbidity and mortality. Western Journal of Medicine, 1976, 124, 179-186.

OSN-SPoznámkyOSN-E

Barbituráty (resp. kyselina barbiturová) byly objeveny 1863 německým chemikem Adolfem von Baeyerem, prý dne 4. prosince, na den Sv. Barbory, od jejíhož jména byl odvozen název.

Do současnosti bylo syntetizováno více než 2550 látek této skupiny, z toho asi 55 je užíváno v klinické praxi na celém světě. Jako první byl v roce 1903 uveden na trh barbital pod obchodním názvem Veronal. Druhým přípravkem byl v roce 1912 fenobarbital, atd.

Později se začínají objevovat zprávy o vedlejších účincích barbiturátů (snadný vznik tolerance, vysoké riziko závislosti a interakce s jinými léky a alkoholem). V současné době se místo barbiturátů (tzv. hypnotika první generace) využívají benzodiazepiny (druhá generace) nebo nebenzodiazepinová hypnotika (tzv. třetí generace hypnotik).

Některé státy (např. Čína, USA) používají barbituráty (např. pentobarbital) při popravách odsouzených osob pomocí letální injekce. Jiné (např. Holandsko) umožňují použití při euthanasii (pentobarbital perorálně, thiopental intravenózně). Uvádí se i použití thiopentalu nebo amobarbitalu jako „séra pravdy“ při vyslýchání podezřelých, ovšem s ne zcela úplnou spolehlivostí. 

OSN-SAppendixyOSN-E

OSN-SAutorské poznámkyOSN-E

Václav Senft (2009-07-13)