Přepracuje Mgr. Kvasnicová, termín červen 2004

Bilirubin v plazmě

Zdroje bilirubinu:

• katabolizmus hemu z hemoglobinu zanikajících erytrocytů v retikuloendotelu sleziny, jater a kostní dřeně (asi 85 %),
• z hemoglobinu prekurzorů erytrocytů destruovaných ještě při svém vzniku a z jiných hemoproteinů (kataláza, cytochromy, myoglobin asi 15 %).

Denně vzniká u dospělého jedince 4,3 - 5,1 mmol (250 - 300 mg) bilirubinu. Na každý 1 mol katabolizovaného hemu připadá 1 mol bilirubinu, 1 mol CO a 1 mol Fe.

Bilirubin je látka ve vodě nerozpustná, rozpouští se však dobře v lipoidních substancích (kupř. ve fosfolipidech). V buňkách působí toxicky, pravděpodobným mechanizmem je rozpojení oxidativní fosforylace.

Eliminace z organizmu:

• Bilirubin je krevní cirkulací dopraven z míst svého vzniku do hepatocytů ve vazbě na vazebná místa transportního proteinu - albuminu. Tato vazba není specifická a vazebná místa na albuminu mohou být obsazena i jinými transportovanými látkami (mastné kyseliny, lipofilní léky apod.). Bilirubin-albuminový komplex neproniká nepoškozenou hematoencefalickou bariérou jako volný bilirubin.
• V játrech na sinusoidální membráně hepatocytu je bilirubin-albuminový komplex zachycen a uvolněný bilirubin je přenesen přes membránu aktivním nosičem zprostředkovaným transportem do cytosolu. Zde je navázán na 2 druhy transportních proteinů: ligandin ( glutathion-S-transferáza) anebo protein Z.
• Jejich prostřednictvím je dopraven do hladkého plazmatického retikula, kde je konjugován s kyselinou glukuronovou za katalýzy mikrosomální bilirubin-UDP-glukuronyltransferázy; vzniká tak diglukuronid (90 %) a monoglukuronid (10 %). Konjugáty jsou ve vodě dobře rozpustné a netoxické.
• Aktivním transportem přes kanalikulární membránu hepatocytu se dostává konjugovaný bilirubin do žlučových kapilár a je vylučován žlučí do duodena.
• Ve střevě je působením b-glukuronidázy (z bakteriální flóry, jater a sliznice střevní) dekonjugován a částečně zpět vstřebáván do portálního oběhu a znovu zachycen hepatocyty (enterohepatální oběh). Další část je střevní mikrobiální flórou hydrogenována na 3 bezbarvé tetrapyroly společně nazývané urobilinogeny. Liší se počtem H ve vinylovém postranním řetězci, který mají oproti bilirubinu navíc (6 má sterkobilinogen, 8 mesobilinogen a 12 urobilinogen). Asi 20 % urobilinogenů je zpětně vstřebáno do jater; asi 2-5 % se dostává do periferní cirkulace a je vylučováno ledvinami do moče.
• Nevstřebané urobilinogeny se v tlustém střevě samovolně oxidují na hnědě zbarvené pigmenty: sterkobilin, mesobilin a urobilin. Vyloučené množství činí 70 - 470 mmol/den (40 - 280 mg/den).

Fyziologické rozmezí:(v mmol/l)

Novorozenci:	nedonošení	Donošení
do 24 h	17 - 137	34 – 102
do 48 h	103 - 205	102 – 171
3 - 5 dní	171 - 238	68 – 137

Kojenci,děti,dospělí	mmol/l
celkový bilirubin	3,4 - 17,1
nekonjugovaný	3,4 - 13,7
konjugovaný	0 - 3,4

Patologické změny

Onemocnění	Zvýšení (mmol/l)	Patofyziologické poznámky
Virová hepatitida	až 340 (v 2.týdnu)	U nekomplikovaného průběhu po 1. - 2. týdnu ústup, poměr nekonjugovaný k celkovému ~ 0,5 U cholestatického průběhu bilirubin vždy >170 mmol/l, trvá 5 - 6 týdnů. Asi 50 % virových hepatitid probíhá aniktericky.
Cholestáza extrahepatální (kámen,nádor) intrahepatální - (např.po chlorpromazinu) "steroidní" cholestáza	~170 (max.až 510) 35 - 140	Poměr přímý/celkový: > 0,7 zároveň vysoké ALP, GMT. Hodnoty bilirubinémie vyšší než 350-400 mmol/l svědčí pro současné snížení glomerulární filtrace nebo zvýšený rozpad erytrocytů nebo obojí. Po podávání antikoncepčních steroidů; též u některých novorozenců kojených (v mateř-ském mléce je pregnan-3b,20a-diol, což je inhibitor glukuronosyltransferázy).
Jaterní cirhóza	25 i více	Poměr přímý/celkový = 0,3 - 0,6. U inaktivních forem kolem 25 mmol/l, u aktivních je to měnlivé, někdy nepřímý vyšší než přímý.
Primární biliární cirhóza: začáteční stadium pozdní stadium	~17 ~170	Zvýšení bilirubinu je mnohem pozdější než zvýšení enzymů (ALP) nebo pozitivita mitochondriálních protilátek.
Nádory jater, metastázy Jaterní absces	17 a více	Hyperbilirubinémie je obvykle pozdní, až po zvýšení enzymů indikujících cholestázu.
Steatóza jater	<26	U 20 % případů zvýšení. Vzácně přes 26 mmol/l.
Geneticky podmíněné hyperbilirubinémie: - icterus juvenilis intermitens (Gilbertův-Meulengrachtův syndrom)	<100 (častěji pod 50)	Zvýšení pouze nepřímého bilirubinu pro defekt v transportu ze sinusoidů do hepatocytu nebo defekt glukuronyltransferázy (30 % aktivity).
syndrom Criglerův- Najjarův typ 1 syndrom Luceův-Driscollův typ 2 Dubinův-Johnsonův syndrom syndrom Rotorův	přes 340 100 - 370 34 - 85 (až 340) pod 85	Defekt glykosiduronáttransferázy (0 % aktivity), zvýšení nepřímého bilirubinu, klinická forma u novorozenců, kernikterus nereaguje na fenobarbital. Defekt jako předcházející (5 % aktivity) mírnější průběh,reaguje na fenobarbital, nástup někdy až v pubertě. Zvýšení konjugovaného i nekonjugovaného bilirubinu, nástup mezi 10. - 25. rokem. Žlučové kyseliny v séru nejsou zvýšeny (selektivní porucha exkrece konjugovaného bilirubinu). BSP retence je pod 45 minut normální, ale stoupne po 90 minutách. Chronické familiární nehemolytické hyperbilirubinémie, zvýšení konjugovaného i nekonjugovaného bilirubinu.
Idiopatická intrahepatální rekurentní cholestáza	150 - 750	Zvýšení převážně nekonjugovaného bilirubinu i žlučových kyselin a alkalické fosfatázy v krvi, event. i cholesterolu (intrahepatální lymfostáza).