OSN-SAbstraktOSN-E

Benzodiazepiny představují velkou skupinu často používaných léků tlumících činnost CNS vazbou na GABA receptory. Jsou často aplikovány jako anxiolytika, sedativa, myorelaxancia, antikonvulziva, preanestetika, antiepileptika apod. Při dlouhodobém  a nadměrném užívání se může vyskytnout návyk spojený s nutností zvyšovat dávky. Riziko vzniku závislosti je sice relativně malé ale ne zanedbatelné. Často dochází k intoxikacím způsobeným chtěným či náhodným předávkováním při většinou orální aplikaci.
Ke komplikacím vede zneužívají benzodiazepinů v kombinaci s jinými látkami (heroin, alkohol,…).
Po náhlém vysazení se může projevit závažný abstinenční syndrom.

OSN-STerminologieOSN-E

 

OSN-SSynonymaOSN-E

 

Existuje velké množství obchodních názvů benzodiazepinových léků, např.:

Obchodní název

Účinná látka

Xanax, Neurol, Frontin

Alprazolam

Lexaurin 

Bromazepam 

Rivotril, Antelepsin

Clonazepam

Seduxen, Valium, Apaurin

Diazepam

Rohypnol

Flunitrazepam

Radepur

Chlordiazepoxid

Dormicum

Midazolam

 

OSN-SKlasifikační kódyOSN-E

 

Název

CAS

Alprazolam

28981-97-7

Clonazepam

1622-61-3

Diazepam

439-14-5

Flunitrazepam

1622-62-4

Lorazepam

846-49-1

Midazolam

59467-70-8

Nitrazepam

146-22-5

Oxazepam

604-75-1

Temazepam

846-50-4

 

OSN-SOdkazy na jiné relevantní dokumenty, další informace
OSN-EBenzodiazepiny (průkaz) v moči

 

OSN-SStrukturaOSN-E

Strukturní vzorce: 
U všech látek této skupiny je struktura odvozena od bicyklické sloučeniny benzodiazepinu, tj. 1H-benzo-1,4-diazepinu, obsahující ve své struktuře benzenové jádro a sedmičlenný heterocyklus se dvěma atomy dusíku.

 

 

 

 

 

 

 

 

Příklady běžných benzodiazepinů:

 

Název

Strukturní vzorec

Systematický název (IUPAC)

Sumární vzorec

Molární hmotnost (g/mol)

Alprazolam

8-chloro-1-methyl-6-fenyl-4H-(1,2,4)triazol(4,3-a)(1,4)benzodiazepin

C17H13ClN4

308,765

Clonazepam

 6-(2-chlorofenyl)-9-nitro-2,5-diazabicyclo(5,4,0)undeca-5,8,10,12-tetraen-3-on

C15H10ClN3O3

315,715

Diazepam

 7-chloro-1-methyl-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

 

C16H13ClN2O

 

284,7

Flunitrazepam

6-(2-fluorofenyl)-2-methyl-9-nitro-2,5-diazabicyclo(5,4,0)undeca-5,8,10,12-tetraen-3-on

C16H12FN3O3

313,3

Lorazepam

9-chloro-6-(2-chlorofenyl)-4-hydroxy-2,5-diazabicyclo(5,4,0)undeca-5,8,10,12-tetraen-3-on

C15H10Cl2N2O2

321,2

Midazolam

8-chloro-6-(2-fluorofenyl)-1methyl-4H-imidazo(1,5-a)(1,4)benzodiazepin

C18H13ClFN3

325,78

 Nitrazepam

 

 9-nitro-6-fenyl-2,5-diazabicyclo(5,4,0)undeca-5,8,10,12-tetraen-3-on

 C15H11N3O3

 281,3

 Oxazepam

 

 9-chlor-4-hydroxy-6-fenyl-2,5-diazabicyclo(5,4,0)undeca-5,8,10,12-tetraen-3-on

 C15H11ClN2O2

 286,71

 Temazepam

 

 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl-5-fenyl-1,4-benzodiazepin-2-on

 C16H13ClN2O2

 300,7

 

Fyzikální vlastnosti (příklad):

- Diazepam: žluté krystaly s bodem tání cca 132 °C, jen málo rozpustné ve vodě, ale dobře rozpustné v alkoholu či chloroformu. pH diazepamu je neutrální. Tablety jsou při teplotě místnosti stabilní po dobu 5 let. Roztok pro injekční aplikaci se musí uchovávat ve skle (absorbuje se do plastů), ve tmě a je třeba zabránit zmrznutí. LD50 diazepamu je 720 mg/kg.

OSN-SFarmakokinetikaOSN-E

Benzodiazepiny se většinou aplikují perorálně, protože se dobře vstřebávají z trávicího traktu (80 – 100%) . Lipofilní benzodiazepiny (diazepam, flunitrazepam) jsou absorbovány rychleji (maximální koncentrace v krvi je již po méně než hodině od podání). Méně lipofilní typy (oxazepam, temazepam) se absorbují pomaleji (maximální koncentrace v krvi je až za 2-3 hodiny po podání).
Po absorbci v GIT jsou benzodiazepiny rychle distribuovány do CNS a následně jsou pomaleji redistribuovány do tukových tkání a svalů. Rychlost této redistribuce určuje dobu působení v organismu.
Benzodiazepiny se metabolizují v játrech oxidací a konjugací za vzniku často farmakologicky aktivních metabolitů.

Benzodiazepiny mají vlastní vazebné místo na receptorovém komplexu pro kyselinu gama-aminomáselnou (GABA - hlavní tlumivý mediátor v mozku), které je určeno pro látky produkované tělem  (tzv. - endozepiny), které mají účinek shodný s benzodiazepiny. Benzodiazepiny tak posilují tlumivý účinek GABA na receptor
a výsledným efektem je útlum CNS. Receptorová místa pro benzodiazepiny jsou v různých částech mozku. Mají proto všestranný účinek a mnohostranné použití v lékařství, např.:

Sedativa

Způsobují zklidnění až útlum

Hypnotika

Vystupňováním sedativního účinku se dosáhne až usnutí

Anxiolytika

Tlumí strach a úzkost (to je jedním z hlavních důvodů zneužívání benzodiazepinů)

Antidepresiva

Pozitivně ovlivňují patologicky změněnou (smutnou) náladu

Antiepileptika

Celkový útlum CNS vede i k útlumu center produkujících kaskády vzruchů - záchvatů

Spasmolytika

Mechanismus proti křečím je obdobný antiepileptickému působení

Myorelaxancia

Snižují svalové napětí

 

Bohužel u benzodiazepinů existují i nežádoucí účinky zvýrazněné při vysokých dávkách a dlouhodobém užívání:

- Únava a ospalost - a s ní související prodloužení reakčního času – riziko při řízení motorových vozidel

- Zmatenost - při vyšších dávkách ztráta orientace a úzkostná či naopak agresivní reakce

- Narušení krátkodobé paměti – výsledkem jsou „okna“, kdy si nepamatují celé týdny i měsíce života

- Ztráta motivace k řešení problémů – člověk přestává mít potřebu řešit složité situace

- Snížení svalového napětí – často obtíže udržet se na nohou

- Přechod placentární bariérou a intoxikace plodu – může vést k vrozeným vadám

- Přechod do mateřského mléka – zatíží játra dítěte a brání tak odbourávání jiných látek

- Závislost - vzniká již po několika měsících pravidelného užívání. Má složku psychickou i fyzickou

- Abstinenční syndrom – nastupuje již za 24 h po vysazení krátkodobě působících a asi za týden
u dlouhodobě působících benzodiazepinů. Intenzita projevů (nespavost, neklid, podrážděnost, křeče, nevolnost, bušení srdce, bolesti hlavy, epileptické záchvaty, poruchy vědomí až koma) stoupá s délkou užívání, velikostí dávek a rychlostí vysazení. V těžších případech může dojít až k úmrtí.

 

Existuje celá řada kontraindikací u jednotlivých typů benzodiazepinů:

Název

Kontraindikace - příklady

Alprazolam

Myasthenia gravis, akutní glaukom, cirrhosa, spánková apnoe, respirační onemocnění. chronická psychóza, alergie

Clonazepam

Věk pod 18 let, jaterní porfyrie, schizofrenie

Diazepam

Ataxie, hypoventilace, akutní glaukom, hepatitida a cirrhosa, respirační onemocnění, spánková apnoe, psychózy se suicidálními sklony, těhotenství a kojení, koma nebo šok, otrava alkoholem a narkotiky, myasthenia gravis, alergie

Flunitrazepam

Řízení motorových vozidel

Lorazepam

Alergie, respirační onemocnění, ataxie, akutní glaukom, spánková apnoe, myasthenia gravis, těhotenství a kojení

Nitrazepam

Chronické obstrukční pulmonální onemocnění, řízení motorových vozidel

Oxazepam

Myasthenia gravis, chronické obstrukční onemocnění plic, onemocnění jater

Temazepam

Ataxie, hypoventilace, akutní glaukom, hepatitida, cirhóza jater, renální onemocnění, dialýza, spánková apnoe, deprese, otrava alkoholem a opiáty

 

OSN-SDistribuční objemOSN-E

Nordiazepam, Diazepam: 0,5 – 2,5 l/kg, stoupá u starších

 

 

 

 

 

OSN-SBiologický poločasOSN-E

Biologický poločas je od 2 hod až do několika dnů:
  

Název

Biologický poločas (h)

Alprazolam

10 - 16

Clonazepam

18 - 50

Diazepam

20 - 100

Flunitrazepam

18 - 26

Lorazepam

9 - 16

Midazolam

2 - 6

Nitrazepam

16 - 38

Oxazepam

4 - 14

Temazepam

8 - 20

 

Biologický poločas do jisté míry určuje, pro které aplikace se konkrétní benzodiazepin používá.
Např. Midazolam s velmi krátkým poločasem se využije jako krátkodobé anestetikum např.
při endoskopických vyšetřeních, zatímco dlouhodoběji působící Diazepam má hlavní aplikaci
při dlouhodobém léčení úzkostí a depresí.

  

OSN-SVazba na proteinyOSN-E

Benzodiazepiny jsou v krvi navázány na plazmatické proteiny, většinou na albumin.
Nordiazepam 97 % v plazmě

Diazepam 98 - 99 %

Chlordiazepoxid 90 %

 

OSN-SZpůsob vylučování nebo metabolismuOSN-E

Metabolizace probíhá v játrech a to jednak oxidací u dlouhodobě působících, jednak konjugací s glukuronidy u krátkodobě působících. Jaterní onemocnění a vyšší věk prodlužují odbourávání. Glukuronidy se vylučují ledvinami do moče, kde je lze dokázat v případě látek s delším poločasem a po dlouhodobějším užívání řádově i po několika týdnech.

Řada benzodiazepinů se metabolizuje na oxazepam, např.:
 

Z Diazepamu vzniká N-dealkylací Nordiazepam nebo 3-hydroxylací Temazepam.

A dále z Nordiazepamu 3-hydroxylací a obdobně N-dealkylací z Temazepamu vzniká Oxazepam.

 

OSN-SAktivní metabolityOSN-E

Většina benzodiazepinů se v těle metabolizuje na biologicky aktivní metabolity (prodlužuje se tak doba účinku). Biologická aktivita se vesměs ztrácí po konjugaci s glukuronidy. V moči je lze dokázat, v případě látek s delším poločasem a po dlouhodobějším užívání, řádově i po několika týdnech.

 

OSN-SClearanceOSN-E

Nordiazepam 0,1 – 0,3 ml * min-1 * kg-1

Diazepam kolem 0,3 – 0,5 ml * min-1 * kg-1

 

OSN-SInterakce s jinými léky ovlivňujícími biologickou dostupnostOSN-E

Benzodiazepiny jsou relativně málo toxické, mají velkou terapeutickou šíři, předávkování je proto vzácné. Velmi rizikové jsou ale kombinace účinku s jinými tlumivými látkami (barbituráty, tricyklická antidepresiva,  narkotika, fenothiazin, morfin, heroin, alkohol, Subutex - buprenorfin) prohloubí útlum mozku a může vést k ohrožení základních životních funkcí – zástavě dechu a selhání krevního oběhu.

Jako antidotum se používá flumazenil (Anexate), který ale působí jen krátce, proto se u dlouhodoběji působících benzodiazepinů musí podávat opakovaně.

Na druhé straně současné podávání některých látek (teofylin, karbamazepin, fenytoin, orální antikoncepční prostředky, kofein) redukuje tlumivý účinek benzodiazepinů.

Cimetidin, disulfiram, erythromycin, propanolol, imipramin, valproát aj. prodlužují dobu účinku benzodiazepinů tím, že inhibují rychlost eliminace.
Benzodiazepiny mohou ovlivňovat účinek jiných léků. Např. diazepam může změnit sérovou koncentraci digoxinu a fenobarbitalu. 

Často je např. Rohypnol (tj. flunitrazepam) brán jako doplňková droga při užívání pervitinu. Cílem je utlumení příliš silné intoxikace (tzv. „přešleh“) a zvládnutí nepříjemných stavů, které následují po odeznění účinku pervitinu (tzv. „dojezd“).
Existují statistiky uvádějící, že v zemích, kde Rohypnol není vázán na lékařský předpis (např. Švédsko) byl druhé nejčastěji nalezené léčivo při sebevraždách.
 

OSN-SLiteraturaOSN-E

- Salzman, C.: The benzodiazepine controversy: therapeutic effects versus dependence, withdrawal, and toxicity. Harv. Rev. Psychiatry 1997, 4: 279-282.

- Fitzgerald, R.L.: Analytical toxicology of the benzodiazepines. Therapeutic Drug Monitoring and Toxikology 1995, 16: 169-186.

- Fraser, A.D.: Use and abuse of the benzodiazepines. Ther. Drug. Monit. 1998, 20:481-489.

- Divanon, F., Debruyne, D., Moulin, M.: Benzodiazepines: toxic serum concentrations in positive enzyme immunoassay responses. J. Anal. Toxicol. 1999, 22, 559 – 566.

- Wiley, C.C., Wiley, J.F.: Pediatric benzodiazepine ingestion resulting in hospitalization. J. Toxicol. Clin. Toxicol., 1998, 36, 227 – 231.

- Drummer, O.H., Ranson, D.: Sudden death and benzodiazepines. Am. J. Forensic Med. Pathol., 1996, 17, 336 – 342.

 

OSN-SPoznámkyOSN-E

Jako první byl v roce 1961 uveden na trh firmou Hoffman – La Roche přípravek Librium, obsahující chlordiazepoxid. Brzy následovaly další benzodiazepiny vyvinuté řadou farmaceutických firem. V roce 1969 to byl Alprazolam, v roce 1971 Lorazepam, v roce 1972 Flunitrazepam (Rohypnol), v roce 1976 Midazolam, atd.. Rozvoj aplikací byl velmi rychlý, již v roce 1980 byl přípravek Valium, obsahující diazepam jedním z nejčastěji předepisovaných léků.

OSN-SAppendixyOSN-E

 

OSN-SAutorské poznámkyOSN-E

Václav Senft, 2009-07-01