OSN-SAbstraktOSN-E

Teofylin - antiastmatikum z řady metylxantinů.

 

OSN-STerminologieOSN-E

název: teofylin (1,3-dimetylxantin)

 

OSN-SSynonymaOSN-E

generický název: Theophyllinum anhydricum speciality: Syntophyllin, Euphyllin, Aminofylin

 

OSN-SOdkazy na jiné relevantní dokumenty, další informaceOSN-E

Teofylin v plazmě

 

OSN-SStrukturaOSN-E

Sumární vzorec - molekulová hmotnost: C7H8N4O2 – 180,2

Aminofylin je směs 78-74 % teofylinu, 13-14 % etylendiaminu a proměnlivého množství vody, m.h. dihydrátu je 456,5.

 

OSN-SFarmakokinetikaOSN-E

Po p.o. podání se rychle absorbuje zejména aminofylin, méně rychle se vstřebává theofylin. Celkově se vstřebává asi 95-100 %. Rychle se distribuuje v tkáních, metabolizuje se v játrech na 3-metylxantin (který je také aktivní, ale méně účinný), 1,3-dimetylurát a 1-metylurát. U renálního selhání se farmakologicky aktivní 3-metylxantin může kumulovat a dosahuje přibližně 25 % plazmatické hladiny teofylinu (u normálních funkcí ledvin jen 12 %). Enzym zodpovědný za konverzi na 3-metylxantin se řídí saturační kinetikou. U dospělých se kolem 10-13 % podané dávky vyloučí nezměněno močí, asi 15% se vylučuje jako aktivní 3-metylxantin, 35-50 % jako 1,3-dimetylurát a asi 20-25 % jako 1-metylurát. U nezralých novorozenců se lék vylučuje močí většinou v nezměněné formě, 10% po metylaci jako kofein (jen v neonatálním období). Konverze teofylinu na kofein také u dospělých se selháním jater, u normálních dospělých osob neprobíhá. Dělicí poměr mezi plazmou a ostatními biologickými tekutinami (mléko, sliny, likvor) je kolem 0,9. Snížení biologické dostupnosti při podání aktivního uhlí p.o. Teofylin prochází placentou a v krvi novorozenců jsou koncentrace podobné koncentraci matky. Koncentrace v mateřském mléku a slinách jsou nižší než v séru s poměrem sliny/sérum mezi 0,7 – 0,95 (Rowe, 1988), faktor se mění zejména u dětí, u kterých je predikce sérové koncentrace ze slin nespolehlivá. Poměr CSF/krev u nezralých novorozenců se udává 0,9.

 

 

Metabolismus teofylinu a kofeinu u člověka (Rowe, 1988)

 

 

                                                            7-metylace

                                                (signifikatní u novorozenců ,

                                                            30 % do 8 měsíců)

 

 

 

teofylin

1,3-dimetylxantin

(15 % [50 % novorozenci])

 

1,3,7-trimetylxantin

(stopy, novorozenci 10 %)

[kofein]
 
 

 

 

 

 

 

 


                                                                        7-demetylace

                                                                      (minoritní cesta)

 

 

 

 


 

různé jiné metabolity

 
 
  N-demetylace                                                  8-hydroxylace

 

 

 

 


                                                                                                                                                     viz níže

 

3-metylxantin

(15 %)
 

 

1,7-dimetylxantin
 

1-metylurát

(20 %)
 

1,3-dimetylurát

(40 %)
 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Čas k dosažení plazmatického peaku:

při podání          p.o.                       2-3 hodiny (LG213 uvádí 4 hodiny)

                        i.v.                        15 minut

formy s pomalým uvolňováním         3-6 hodin

 

Čas k dosažení steady state:

dospělí                            15-40 hodin

děti                                   5-40 hodin

 

Obvyklé dávkování:

Vzhledem ke krátkému poločasu jsou pro udržení steady-state vhodné krátké intervaly podávání.

 

 

Počáteční dávkování

 

Aminophyllinová dávka

Bez předchozího podání teofylinu během posledních 24 hodin

6 mg/kg IV během 30 min

Při předchozím podání nutno zjistit sérovou koncentraci a potom teprve začít s IV infuzí

3 mg/kg IV během 30 min

 

Udržovací dávka

 

Rychlost infuze Aminophyllinu

  Dospělí (zdraví nekuřáci)

0.5

  Dospělí (kuřáci)

0,7

  Dospělí (srdeční dekompenzace a nebo jaterní selhávání)

0,25

  Děti (>9 let, zdravé)

0,75

  Děti (1-9 let)

1,0

  Kojenci (4 až 52 týdnů)

0,008 (věk (td)) + 0,2

  Novorozenci

0,19

 

Chronické podávání

 

Theophyllinová dávka

  Dospělí (zdraví nekuřáci)

13 mg/kg/d

  Dospělí (kuřáci)

18 mg/kg/d

  Adolescenti (12 až 16 let)

18 mg/kg/d

  Děti (9 až 12 roků)

20 mg/kg/d

  Děti (1 - 9 let)

24 mg/kg/d

  Kojenci (6 až 51 týdnů)

0.3 (Věk (td)) + 8 = mg/kg/d

  Novorozenci (předčasní nebo normální)

3 mg/kg/d

 

OSN-SDistribuční objemOSN-E

Distribuční objem: 0,5 + 0,2 l/kg, stoupá u novorozenců a hypoalbuminemií (nemoci jater). Rowe udává 0,3 - 0.7 l/kg (Rowe, 1988). Distribuční objem lze spočítat podle rovnice:

V(d) = 1.29 * Hmotnost^0,74 (tj. pro osobu o hmotnosti 75 kg 31,49 litru).

 

OSN-SBiologický poločasOSN-E

poločas eliminace:         běžně                               3 až 13 hodin

                                    dospělí                              3,0 – 8,0 hodin (Rowe)

                                    děti nad 6 měsíců              3,4 – 4,6 hodin (Rowe)

                                                                                    1,4 – 7,9 hodin (LG213)

                                    nedonošení (podle věku)     až 30 hodin (Rowe)

 

OSN-SVazba na proteinyOSN-E

Asi 40-60 %, hlavně na albumin, stoupá ve vyšším věku, což vede ke snížení clearance.

 

OSN-SZpůsob vylučování nebo metabolismuOSN-E

Snížená eliminace: clearance kolem 0,2-0,4 ml * min-1 * kg-1

            nezralí novorozenci s apnoemi

            cor pulmonale

            akutní plicní edém

            cirhoza jater

            novorozenci

            akutní astmatický záchvat

            pneumonie a obstruktivni choroba bronchopulmonální

            srdeční dekompenzace

            dekompenzace jaterní

            obezita

            dieta s bohatým přívodem bílkovin

 

Zvýšená eliminace:

            děti do 9 let

            kouření tabáku nebo marihuany

            dieta s nízkým přívodem bílkovin Vyšší dávky jsou tolerovány v acidóze.

 

OSN-SAktivní metabolityOSN-E

Teofylin a jeho metabolity v moči (Rowe, 1988):

 nezměněný teofylin             9-11 %

 1,3-dimetylurát                  30-40 %

 3-metylxantin                    11-16 %

 1-metylurát                       19-25 %

Kofein: 2 šálky silné kávy nebo 3 šálky čaje nebo 36 tekutinových uncí (750 ml je 261/3 FlOz čili Fluid Ounces, tj. 1 FlOz = 28,481 ml, tedy 36 FlOz = 1025,316 ml) Coca Coly obsahují 886 umol kofeinu (160 mg). Po kávě nebo čaji je vrchol plazmatické koncentrace 360 umol/l (65 mg/l) dosažen po 30 minutách, po Coca Cole je vrchol 335 (61 mg/l) dosažen po 2 hodinách.

 

Metabolity kofeinu (Rowe, 1988): 3,7-dimetylxantin (teobromin) 1,7-dimetylxantin (paraxantin, 38 %, cross-reaktivita tohoto metabolitu je důležitá, u Abbott TDx je asi 11 %, u komerčních HPLC je až 100% - viz Rowe, 1988) 1,3-dimetylxantin (teofylin) 1,3,7-trimetylurát dimetylurát monometylurát monometylxantin

 

OSN-SClearanceOSN-E

U dospělých nekuřáků (včetně žvýkajících a šnupajících tabakistů) 0,8 ml/min/kg, u dětí je tato hodnota dosažena ve věku 18 týdnů, do věku 6 měsíců se zdvojnásobuje a dále potom klesá s dosažením hodnot dospělých kolem 17 roku života, u kuřáků (cigarety a marihuana) je zvýšení clearance asi na dvojnásobek.

 

OSN-SAutorské poznámkyOSN-E

Antonín Jabor