OSN-SAbstraktOSN-E

Mykofenolová kyselina (MPA) je metabolický produkt mykofenolát mofetilu (MMF), imunosupresiva vyráběného v lékové formě pod názvem CellCept® firmy ROCHE a určeného k profylaxi rejekce transplantovaných orgánů (zejména ledviny, játra, srdce) a k léčbě refrakterní rejekce u pacientů po transplantaci ledviny. Mykofenolová kyselina, resp. MMF, byla izolovaná v 60. letech z hub Penicillium brevicompactum a studovaná z hlediska jejího protinádorového účinku, později působení na revmatoidní artritidu a psoriázu. Mnohem později byl zjištěn na zvířecích modelech také imunosupresivní účinek a byla studovaná prevence rejekce u pacientů s transplantovanou ledvinou. V játrech MMF rychle hydrolyzuje na farmakologicky aktivní metabolit – kyselinu mykofenolovou (MPA), kterou již lze detekovat a kvantitativně měřit (na rozdíl od MMF) v plazmě, kde je vázáná v 97 % na albumin. MPA podléhá enterohepatální recirkulaci s druhotným vzestupem koncentrace v plazmě za 6 – 12 hodin po podání MMF. Konečným metabolickým produktem pak je farmakologicky neaktivní glukuronid (MPAG). Na rozdíl od cyklosporinu s úzce vymezeným terapeutickým oknem kvůli toxicitě, neprojevuje se u MPA výraznější toxicita (problémy GI traktu, neutropenie).

 

OSN-STerminologieOSN-E

Mykofenolová kyselina

Mykofenolát

6-(1,3-dihydro-4hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenová kyselina

 

OSN-SSynonymaOSN-E

MMF

CellCept®

MPA, MPAtotal + MPAfree

 

OSN-SKlasifikační kódyOSN-E

RS-61443 (kód pro MMF)

 

OSN-SOdkazy na jiné relevantní dokumenty, další informaceOSN-E

Mykofenolát v plazmě

 

OSN-SStrukturaOSN-E

Sumární vzorec C17H20O6 ,

Molekulová hmotnost 320 Da

Produkt hydrolýzy 2-morfolinoetylesteru kyseliny mykofenolové.

 

 

OSN-SFarmakokinetikaOSN-E

MPA je silný, non-kompetitivní a reversibilní inhibitor inosin monofosfát dehydrogenázy, který inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Protože proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů, zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou syntézu purinových nukleosidů, má MPA silnější cytostatický účinek (efekt) na lymfocyty než na jiné buňky.

MMF v klinicky odpovídajících koncentracích je vázán z 97 % na plazmatický albumin. Po orálním podání dochází k rychlé a intenzivní absorbci mykofenolát mofetilu a úplné presystémové metabolizaci v játrech, kde rychle hydrolyzuje na farmakologicky aktivní metabolit – MPA – mykofenolovou kyselinu, která jako specifický inhibitor purinové syntézy bezkonkurenčně a reverzibilně inhibuje aktivitu inosin monofosfát dehydrogenázy (IMPDH) I. a II. typu v průběhu DNA syntézy v S-fázi buněčného cyklu (viz. schéma na obr.). Konečným důsledkem pak je blokáda proliferace T a B lymfocytů.

Po orálním podání není MMF měřitelný v systémovém oběhu, pouze MPA, která je již stanovitelná v plazmě, kde je cca 97 % vázáno na albumin. V organismu pak MPA je rychle metabolizována především enzymem glukuronyl transferázou na fenolový glukuronid MPAG, který již farmakologicky není aktivní. V důsledku enterohepatální cirkulace se přibližně 6 – 12 hodin po podání zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA.

 

OSN-SBiologický poločasOSN-E

Konečný poločas léčiva v krvi činí 2,3 – 9,6 hodin

 

OSN-SZpůsob vylučování nebo metabolismuOSN-E

Průměrná biologická dostupnost orálně podaného mykofenolát mofetilu počítaná z AUC MPA byla 94 % v porovnání s i.v. podáním. Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (méně než 1 %). Většina (kolem 87 %) z podané dávky je pak vylučovaná ve formě neaktivního MPAG. Potrava dle AUC MPA nevykazovala významný vliv na míru absorbce, ale bylo prokázáno snížení Cmax MPA cca o 40 %. Aplikace MMF v kombinaci s cyklosporinem vykazuje signifikantní redukci (20 – 25 %) akutní rejekce u transplantace ledvin.

 

OSN-SInterakce s jinými léky ovlivňujícími biologickou dostupnostOSN-E

Možnost alergické kontraindikace s přecitlivělostí na MMF. Antacida a cholestyramin snižují absorbci MMF. Acyklovir – při společném podání s MMF pozorovány zvýšené plazmatické hladiny MPAG i acykloviru, zřejmě v důsledku kompetice o tubulární sekreci při renálním selhání, obdobně. V případě gancykloviru se podobné ovlivnění farmakokinetiky nepředpokládá.

 

OSN-SLiteraturaOSN-E

  1. EMIT® 2000 Mycophenolic Acid (MPA) Assay* - Take a specific view of immunosuppressive drug testing. Dade Behring – výběr abstrakt o MPA.
  2. Stanislaw M. Stepkowski: Molecular targets for existing and novel immuno-suppressive drugs. Expert Rewiews in Molecular Medicine : http://www-ermn.cbcu.cam.ac.uk, Accession information: (00)00176-9h. June 2000.
  3. R.Bentley : Mycophenolic acid: A One Hundred Year Odyssey from Antibiotics to immunosuppressant. Chem.Rev.,2000, 100, 3801-3825
  4. Vogl M. et all : Evaluation of the EMIT Mycophenolic Acid Assay from Dade Behring. Ther.Drug.Monit. 1999, 21 (6), 638-43
  5. Hosotsubo H. et all.: Analytic validation of the enzyme multiplied immunoassay technique for the determination of mycophenolic acid in plasma from renal transplant recipients compared with a high-performance liquid chromatog.assay. Ther.Drug Monit. 2001, 23 (6), 669-74
  6. Filler G.,Mai I.: Limited Sampling strategy for Mycophenolic Acid Area Under the Curve. Ther.Drug Monit., 2000, 22, 169-173
  7. Meier-Kriesche H. et all.: Pharmacokinetics of Mycophenolic Acid in Renal Insufficiency. Ther. Drug Monit., 2000, 22, 27-30
  8. Pou L.. et all.: Mycophenplic Acid Plasma Concentrations: Influence of Comedication. Ther. Drug Monit., 2001, 23, 35-38
  9. Shaw L.M. et all.: Current Issues in Therapeutic Drug Monitoring of Mycophenolic Acid : Report of a Rountable Discussion. Ther. Drug Monit., 2001, 23, 305-315
  10. Shaw L.M. et all.: Monitoring of Mycophenolic Acid in Clinical Transplantation. Ther. Drug Monit., 2002, 24, 68-73
  11. EMIT® 2000 Mycophenolic Acid (MPA) Assay* - Také a specific view of immunosuppressive drug testing. Dade Behring – výběr abstrakt o MPA.
  12.  Příbalový leták k soupravě Emit®Mycophenolic Acid Assay – Dade Behring, Syva®diagnostic products

 

OSN-SPoznámkyOSN-E

Pro posouzení možné toxicity je ve stadiu výzkumu sledování poměru MPAtotal / MPAfree signifikantnější než sledování poměru MPAtotal / MMF. Ke kvantitativnímu monitorování hladiny MPA v plazmě se používá metoda HPLC či nověji homogenní enzymoimunoanalýza EMIT® fy DadeBehring Diagnostics.

 

OSN-SAutorské poznámkyOSN-E

Anna Glagoličová